背景

    肿瘤免疫（Immuno-Oncology）疗法是一种通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。正常情况下，免疫系统可以识别并清除肿瘤微环境中的肿瘤细胞，但肿瘤细胞通过免疫逃逸策略，使人体的免疫系统受到抑制，不能正常的杀伤肿瘤细胞，从而在抗肿瘤免疫应答的各阶段得以幸存。肿瘤免疫疗法目前主要包括单克隆抗体类免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗和小分子抑制剂等。近几年，肿瘤免疫治疗已在多种肿瘤如黑色素瘤，非小细胞肺癌、肾癌和前列腺癌等实体瘤的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性，多个肿瘤免疫治疗药物已经获得美国FDA批准临床应用。肿瘤免疫治疗由于其卓越的疗效和创新性，在2013年被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破，在2018年获得了诺贝尔生理学或医学奖。

    肿瘤免疫疗法目前主要是大分子生物药，相比小分子药物，生物大分子药具有一些局限性，小分子肿瘤免疫药物发展迅速。大量的药物靶点以及小分子配体发现在肿瘤免疫微环境中发挥作用。同时，具有悠久历史的传统中药，具有调节机体免疫与抗肿瘤方面效果。如人参中人参皂苷类成分，被广泛研究并发现对人体的免疫系统具有显著调节作用，此外，灵芝、黄芪、补骨脂等传统中药都发现具有类似调节作用。鉴于目前肿瘤免疫靶点数据和小分子配体数据的日益增长以及中药的免疫调节作用，非常有必要系统性研究肿瘤免疫的靶点及其配体以及探索中药在肿瘤免疫中的潜在价值。

TCMIO：中药肿瘤免疫数据库

    广东省微生物研究所谢黎炜团队联合广州中医药大学方坚松团队构建了中药肿瘤免疫数据库TCMIO（tcmio.xielab.net），数据库包括从文献中收集的400个肿瘤免疫靶点以及对应的126972个配体分子，来自中国药典的618味中药和1493味复方制剂，中药对应的16437个化学成分。这些数据及其相互关联数据存储在PostgreSQL数据库中，并做成在线网站提供在线浏览和下载。除此之外，网站提供Structure和MOA两个核心功能，Structure模块主要是针对配体和化学成分进行化学结构搜索，包括子结构、全结构和相似度搜索。针对配体库的化学结构搜索，可以把特定化学结构特征的配体分子查询出来，并找出对应的肿瘤免疫靶点的活性数据；针对中药成分库的化学结构搜索，可以把含有特定化学结构特征某一类化学成分以及来源中药找出。对于MOA模块，主要是针对中药和复方制剂进行网络药理学机制阐释模块，通过输入中药或者复方名称，建立中药-成分-靶点网络，这里的靶点是数据库中的抗肿瘤免疫靶点，同时这些靶点会利用DAVID进行KEGG通路富集。数据库中所有数据都可以在下载页面下载，也可以通过API形式访问获取。

图1. TCMIO数据库架构

图2. TCMIO数据库的数据组成。

TCMIO使用案例介绍

案例1：姜黄素抗肿瘤靶点预测

    为了证明数据库的实用性，首先选择了一个天然产物姜黄素作为研究案例，输入姜黄素化学结构，通过全结构搜索，TCMIO可以直接找出5个IO靶点，通过相似度（阈值0.8）可以找到3个新的靶点，nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NFE2L2)、prostaglandin G/H synthase 2 (PTGS2) 和signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3)，其中STAT3近期刚好有文献证实，姜黄素可以作用于STAT3，说明通过本数据库提供的化学信息学挖掘，可以有效预测化合物的肿瘤免疫靶点，对于揭示天然产物抗肿瘤机制具有启示意义。

图3. TCMIO发现的姜黄素肿瘤免疫靶点列表。

案例2：枸杞子免疫调节机制探索

    枸杞子是传统中药，研究发现可以通过调节免疫进而发挥抗肿瘤作用，但其分子机制不清，TCMIO通过化学信息学和生物信息学方法以及网络药理学方法，快速找出潜在的分子靶点以及作用的通路。如图4是枸杞子的中药-成分-靶标网络图，包括242个化学成分以及57个IO靶点共产生761个关联。通路富集显示，这些靶点与多种肿瘤相关，同时发现PI3K-Akt和VEGF信号通路与肿瘤微环境中的免疫功能密切相关，本案例显示TCMIO在快速揭示中药肿瘤免疫机制方面具有很好的启示意义。

图4. 枸杞子中药-成分-靶点网络图。

图5. 枸杞子作用靶点KEGG通路富集结果